Investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa han descubierto un nuevo mecanismo que contribuye al desarrollo temprano del Alzheimer, centrado en la proteína SFRP1, producida por astrocitos. Este hallazgo revela cómo la acumulación de SFRP1 interfiere con la actividad de la enzima ADAM10, esencial para mantener conexiones neuronales sanas. El estudio, publicado en Cell Reports, sugiere que SFRP1 podría ser una diana terapéutica emergente para intervenir en etapas tempranas de la enfermedad, antes de que se produzcan daños irreversibles en las neuronas. Estos resultados abren nuevas posibilidades para el tratamiento del Alzheimer, enfocándose en los cambios sinápticos previos a los síntomas clásicos.
Investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM), en colaboración con la Universidad Pablo de Olavide y la VU University Amsterdam, han hecho un descubrimiento significativo que podría cambiar el enfoque sobre la enfermedad de Alzhéimer. Este nuevo hallazgo, publicado en la revista Cell Reports, revela un mecanismo que contribuye al desarrollo temprano de esta patología, mucho antes de que aparezcan los signos clásicos asociados a la misma.
El estudio se centra en los astrocitos, células gliales del cerebro que durante años fueron consideradas meros auxiliares de las neuronas. Sin embargo, los científicos han demostrado en modelos animales que estos astrocitos pueden jugar un papel crucial en el origen de la enfermedad de Alzhéimer mediante la producción excesiva de una proteína llamada SFRP1.
Bajo condiciones normales, la proteína SFRP1 regula la comunicación celular durante el desarrollo cerebral. No obstante, su acumulación en el cerebro adulto, especialmente durante procesos inflamatorios crónicos vinculados al envejecimiento o a la enfermedad de Alzhéimer, tiene efectos perjudiciales. En exceso, SFRP1 interfiere con una enzima crítica conocida como ADAM10, necesaria para mantener sanas las conexiones neuronales (sinapsis). Este bloqueo provoca un desequilibrio que deteriora la plasticidad sináptica, esencial para formar y consolidar recuerdos.
Además, este trabajo evidencia cómo el exceso de SFRP1 obstaculiza un proceso fundamental para el aprendizaje y la memoria llamado potenciación sináptica a largo plazo (LTP). Este proceso permite que las conexiones neuronales se fortalezcan mediante su uso repetido. Si este mecanismo se debilita —como se observa en el modelo experimental— las neuronas no pueden comunicarse eficazmente, lo que dificulta la formación de memoria; un rasgo característico en las fases iniciales del Alzhéimer.
A diferencia de las terapias actuales centradas en eliminar placas amiloides, tradicionalmente vistas como uno de los principales marcadores de esta enfermedad, esta investigación abre nuevas posibilidades para intervenir en una etapa silenciosa pero crítica. Esto podría permitir actuar cuando las neuronas aún tienen potencial para recuperarse.
Uno de los aspectos menos explorados sobre el Alzhéimer es cómo las células gliales contribuyen a los cambios patológicos neuronales observables antes del inicio de la degeneración neuronal. Las células gliales, incluidos los astrocitos, aunque no transmiten señales como las neuronas, son fundamentales para mantener la estructura del sistema nervioso y asegurar su correcto funcionamiento.
El estudio revela que SFRP1 induce alteraciones estructurales en las sinapsis neuronales previas a la pérdida de memoria y a la acumulación de placas. Estas alteraciones incluyen una reducción en la complejidad dendrítica y disfunción sináptica. Además, estas modificaciones están más correlacionadas con el deterioro cognitivo que la presencia misma de placas amiloides.
Para investigar el rol de esta proteína, los investigadores desarrollaron un modelo murino donde se induce la sobreexpresión específica de SFRP1 en astrocitos. Esta manipulación fue suficiente para provocar una pérdida progresiva de espinas sinápticas en el hipocampo —una región clave para la memoria— así como rigidez en las conexiones neuronales que limita su capacidad adaptativa ante nuevas experiencias.
“El aumento temprano de SFRP1 parece funcionar como un motor activo en el desarrollo patológico, no simplemente como un acompañante”, señala Guadalupe Pereyra, autora del estudio. Investigaciones anteriores ya habían identificado niveles elevados de esta proteína tanto en el cerebro como en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con Alzhéimer incluso antes del diagnóstico clínico.
Los análisis proteómicos realizados muestran que la acumulación excesiva de SFRP1 altera profundamente las sinapsis neuronales e impacta negativamente en el ciclo vesicular presináptico. Esto compromete gravemente la plasticidad neuronal y afecta directamente a la consolidación de recuerdos.
Estos hallazgos posicionan a SFRP1 como una diana terapéutica emergente contra el Alzhéimer, ofreciendo una nueva esperanza para intervenir durante fases tempranas antes del daño neuronal irreversible.
Los investigadores han identificado que la proteína SFRP1, producida por los astrocitos, induce cambios estructurales en las sinapsis neuronales que preceden a la pérdida de memoria y a la acumulación de placas amiloides en el cerebro de pacientes con Alzheimer.
El estudio revela que los astrocitos, que son células gliales del cerebro, desempeñan un papel clave en el origen del Alzheimer al producir excesivamente la proteína SFRP1, lo que afecta la comunicación neuronal y deteriora la plasticidad sináptica.
El exceso de SFRP1 bloquea la actividad de una enzima llamada ADAM10, necesaria para mantener sanas las conexiones neuronales. Esto genera un desequilibrio que deteriora la plasticidad sináptica y dificulta la formación de recuerdos.
A diferencia de terapias que se enfocan en eliminar placas amiloides, este hallazgo abre la posibilidad de intervenir en una etapa temprana y silenciosa de la enfermedad, cuando las neuronas aún podrían recuperarse.
Este estudio posiciona a SFRP1 como una diana terapéutica emergente, lo que podría permitir intervenciones en fases tempranas del Alzheimer antes de que se produzcan daños neuronales irreversibles.