Un estudio internacional dirigido por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona ha revelado el mecanismo que permite a la bacteria Vibrio cholerae colonizar el intestino humano y producir la toxina del cólera, responsable de diarrea mortal. Utilizando criomicroscopía electrónica, los investigadores han cartografiado con gran detalle cómo los factores de transcripción ToxR y TcpP interactúan con la ARN polimerasa, estabilizando su configuración para activar la producción de la toxina. Este descubrimiento abre nuevas posibilidades para tratamientos contra el cólera, una enfermedad que sigue siendo un desafío global de salud pública, con millones de casos anuales.
Un estudio internacional, encabezado por investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB Barcelona), ha desvelado un mecanismo crucial que permite a la bacteria Vibrio cholerae colonizar el intestino humano y producir la toxina responsable del cólera, una enfermedad que puede resultar mortal. Este trabajo, publicado en Science Advances, ha logrado cartografiar con gran precisión, mediante criomicroscopía electrónica, el proceso de infección, abriendo nuevas posibilidades para tratamientos terapéuticos.
Aunque ya se conocían los interruptores moleculares que regulan la propagación del cólera en el intestino, el nuevo estudio ofrece un mapa tridimensional de cómo estos interactúan con la ARN polimerasa, el motor de transcripción de la célula bacteriana. Los hallazgos revelan una arquitectura molecular inesperada en esta interacción.
«Entender esta interacción a nivel molecular nos proporciona una nueva perspectiva sobre cómo se controla la virulencia bacteriana», afirma Miquel Coll, investigador del CSIC en el Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB) y exdirector del laboratorio de Biología Estructural de Complejos de Proteínas y Ácidos Nucleicos en el IRB Barcelona. El equipo dirigido por Coll ha contado con la colaboración del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) en Heidelberg y otro laboratorio estadounidense.
El cólera continúa siendo un desafío significativo para la salud pública global, con estimaciones que indican entre 1,3 y 4 millones de casos anuales y decenas de miles de muertes reportadas a nivel mundial. La enfermedad, provocada por Vibrio cholerae, se propaga principalmente a través del consumo de agua y alimentos contaminados, afectando desproporcionadamente a regiones con acceso limitado a saneamiento adecuado. Factores como los conflictos armados, el cambio climático y el desplazamiento poblacional están contribuyendo al aumento de brotes epidémicos. En respuesta al reciente resurgimiento global de casos, que ya afecta a 60 países, la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificó el cólera como una emergencia sanitaria de grado 3 en 2023.
ToxR y TcpP son factores clave para la transcripción en Vibrio cholerae, ya que detectan señales externas como las sales biliares presentes en el intestino humano. Al activarse, estos factores se unen al ADN bacteriano e inician una cascada regulatoria que culmina en la producción tanto de la toxina cólera como del pilus corregulado por toxinas, una estructura esencial para la adherencia a las paredes intestinales.
A pesar de que muchos reguladores bacterianos inducen cambios conformacionales en la polimerasa para iniciar la transcripción, este estudio revela que ToxR y TcpP no provocan tales ajustes. En cambio, funcionan como anclas moleculares que estabilizan una parte específica de la enzima directamente sobre el ADN. Estos descubrimientos sugieren que activar los genes asociados a la virulencia no implica remodelar la maquinaria transcripcional sino estabilizarla en una configuración funcional.
Los investigadores identificaron un aminoácido específico —una fenilalanina— como puente molecular crítico entre los factores de transcripción y la polimerasa. «Si se muta este aminoácido, todo el proceso de activación falla, haciendo que las bacterias sean inofensivas», explica Adrià Alcaide, investigador del CSIC en el IBMB y primer autor del estudio.
El cólera puede causar deshidratación severa en pocas horas, especialmente en niños y ancianos. Un tratamiento oportuno con terapia de rehidratación y antibióticos puede reducir significativamente las tasas de mortalidad; sin embargo, algunas cepas han desarrollado resistencia a múltiples antibióticos. La similitud observada entre los sitios activos —donde ocurre la transcripción del ADN al ARN— en la ARN polimerasa tanto de V. cholerae como de E. coli sugiere que es posible optimizar antibióticos existentes dirigidos contra esta polimerasa para tratar efectivamente el cólera.
| Cifra | Descripción |
|---|---|
| 1.3 a 4 millones | Estimación anual de casos de cólera a nivel mundial. |
| Decenas de miles | Número de muertes reportadas anualmente debido al cólera. |
| 60 países | Número de países afectados por el reciente resurgimiento global de casos de cólera. |
| 2023 | Año en que la OMS clasificó el cólera como una emergencia de grado 3. |
El estudio busca ofrecer una explicación estructural de los mecanismos que permiten a la bacteria Vibrio cholerae colonizar el intestino humano y producir la toxina del cólera, que puede causar diarrea potencialmente mortal.
Se utilizó criomicroscopía electrónica para cartografiar el proceso de infección con un detalle sin precedentes, revelando la arquitectura molecular de la interacción entre factores de transcripción y la ARN polimerasa bacteriana.
Los hallazgos sugieren nuevas vías terapéuticas para tratar el cólera, especialmente considerando que algunos antibióticos existentes podrían ser optimizados para atacar a Vibrio cholerae.
Comprender esta interacción a nivel molecular proporciona una nueva visión sobre cómo se controla la virulencia bacteriana, lo cual es crucial para desarrollar tratamientos más efectivos contra esta enfermedad.
A pesar de ser prevenible y tratable, el cólera sigue siendo un gran desafío de salud pública, con millones de casos anuales y un impacto desproporcionado en regiones con acceso limitado a saneamiento seguro.