Un reciente avance internacional liderado por el Centro de Investigación del Cáncer (CIC) ha abierto nuevas perspectivas terapéuticas para el colangiocarcinoma intrahepático, un tumor maligno que se origina en los conductos que transportan la bilis desde el hígado hasta el intestino delgado. Este tipo de cáncer es conocido por su difícil diagnóstico en etapas iniciales, lo que complica las posibilidades de tratamiento quirúrgico, actualmente la única opción con potencial curativo. La alta mortalidad asociada a esta enfermedad y el incremento en la incidencia en años recientes han convertido al colangiocarcinoma en un grave problema de salud pública. Aunque la aprobación de tratamientos inmunoterapéuticos ha representado un avance, muchos pacientes no responden adecuadamente, lo que hace imperativa la búsqueda de nuevas estrategias.
En este contexto, un estudio publicado en la revista Signal Transduction and Targeted Therapy ha identificado una nueva vía potencial para mejorar la supervivencia de los pacientes con esta enfermedad. La investigación fue dirigida por el Dr. Javier Vaquero, quien encabeza el “Laboratorio de tumores hepatobiliares” en el CIC, en colaboración con la Dra. Isabel Fabregat, líder del grupo “TGF-beta y cáncer” en el IDIBELL. Este trabajo ha recibido financiación mayormente de la Agencia Estatal de Investigación (AEI), la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) y el área de Enfermedades Hepáticas y Digestivas del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER).
Identificación del problema: existen inhibidores que promueven el desarrollo tumoral
En los últimos años, se han evaluado diversas dianas terapéuticas para aumentar la eficacia de la inmunoterapia. En este sentido, se han probado varios inhibidores dirigidos a la vía de señalización del TGF-? debido a su potente efecto inmunosupresor. Sin embargo, estos ensayos clínicos han fracasado. El estudio del Dr. Vaquero representa un avance significativo en la comprensión del colangiocarcinoma. Históricamente, se pensaba que esta vía favorecía el desarrollo tumoral; no obstante, los hallazgos recientes indican que en este tipo de cáncer, la vía TGF-? puede frenar el crecimiento celular tumoral, sugiriendo que su inhibición podría ser contraproducente y facilitar la progresión del tumor bajo ciertas circunstancias.
La Dra. Fabregat señala: “Nuestros resultados muestran una diferencia muy importante con respecto a otros tumores hepáticos como el carcinoma hepatocelular, lo cual podría explicar los fracasos observados en ensayos clínicos con estos inhibidores”.
Descubrimiento clave: una nueva forma de bloquear el crecimiento del tumor
Para evitar efectos adversos derivados de las terapias convencionales, los investigadores han centrado sus esfuerzos en dos proteínas específicas: NOX4 y NOX1. Estas proteínas se expresan principalmente en fibroblastos asociados al cáncer dentro del microambiente tumoral, células que apoyan y nutren a las células cancerosas. La investigación ha demostrado que la inhibición simultánea de NOX4 y NOX1 utilizando Setanaxib logra detener la progresión tumoral en modelos preclínicos sin afectar negativamente a las células tumorales o a otros tejidos circundantes.
Este enfoque permite debilitar específicamente el microambiente tumoral, limitando así los recursos necesarios para su crecimiento y resistencia a tratamientos. Los resultados obtenidos tanto en cultivos celulares como en modelos animales evidencian una reducción significativa del crecimiento tumoral y una mejora en la infiltración de células inmunitarias beneficiosas, lo cual podría potenciar futuras aplicaciones clínicas de inmunoterapia según indica el Dr. Vaquero: "El Setanaxib es una molécula prometedora ya en pruebas clínicas para otros tipos de tumores similares, lo que podría acelerar su uso en pacientes con colangiocarcinoma."
Esfuerzo internacional
Aparte del trabajo experimental realizado por Ester González-Sánchez y Josep Amengual dentro de los grupos liderados por Vaquero y Fabregat, esta investigación resulta ser fruto de una colaboración multidisciplinar tanto nacional como internacional. Ha involucrado a numerosos centros destacados en biomedicina y oncología pertenecientes a redes colaborativas nacionales como CIBEREHD y organizaciones europeas como ENS-CCA y COST Action CA22125 – Precision BTC Network. Esta sinergia resalta la importancia del trabajo conjunto para alcanzar estándares elevados en ciencia e investigación traslacional.
Referencia científica:
Amengual J., Gonzalez-Sanchez E., Yáñez-Bartolome M., Sererols-Viñas L., Ravichandra A., Guiton C., et al. NADPH oxidase 1/4 dual inhibition impairs transforming growth factor-beta protumorigenic effects in cholangiocarcinoma cancer-associated fibroblasts. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2025.
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