El cáncer de vías biliares intrahepático se presenta como un tumor hepático altamente agresivo, caracterizado por un diagnóstico tardío y una notable resistencia a los tratamientos convencionales. Un reciente estudio llevado a cabo por el Centro de Investigación del Cáncer (CIC, CSIC-USAL-FICUS) ha revelado que la clave para entender este fenómeno radica en los fibroblastos, células que forman parte del microambiente tumoral. Los hallazgos, publicados en Biomedicine & Pharmacotherapy, sugieren una nueva estrategia farmacológica destinada a mitigar la resistencia al tratamiento y mejorar el pronóstico de los pacientes.
Este tipo de cáncer, aunque raro, se desarrolla en las vías biliares, los conductos responsables de transportar la bilis desde el hígado hacia el intestino. Sus síntomas, que incluyen dolor abdominal y pérdida de peso, suelen no aparecer hasta fases avanzadas, lo que complica su diagnóstico y limita las opciones terapéuticas efectivas; la cirugía solo es viable en uno de cada cinco casos. El tratamiento estándar combina inmunoterapia con los fármacos gemcitabina y cisplatino, pero muchos tumores presentan resistencia a estos medicamentos, lo que afecta negativamente la supervivencia de los pacientes. Según el investigador del CIC, Javier Vaquero, “el tumor está rodeado de células que funcionan como un escudo y hacen que la quimioterapia sea menos eficaz. Nuestro trabajo identifica una forma de empezar a desactivar ese escudo”.
El papel crucial del microambiente tumoral
La investigación se centra en cómo el microambiente tumoral contribuye a esta resistencia. En particular, se ha descubierto que los fibroblastos asociados al cáncer expresan ZEB1, una proteína que regula el gen antiapoptótico BCL2, conocido por bloquear la muerte celular y conferir resistencia a gemcitabina y cisplatino en modelos celulares.
“Los fibroblastos que expresan ZEB1 no solo incrementan su resistencia, sino que también liberan factores solubles que influyen sobre las células tumorales”, destaca Vaquero. Entre estos factores se identifican tres moléculas (CTGF, IL6 e IL8) que favorecen la supervivencia del tumor frente a la quimioterapia. La presencia de estos fibroblastos disminuye la eficacia de los fármacos sobre las estructuras tumorales, según los resultados obtenidos en modelos tridimensionales diseñados para simular el entorno celular real.
Estrategias innovadoras para combatir el cáncer
El estudio propone una nueva estrategia farmacológica destinada a debilitar este escudo protector contra la quimioterapia. Los investigadores han evaluado venetoclax, un inhibidor del gen BCL2 ya utilizado en tratamientos para cánceres hematológicos. En modelos experimentales, este fármaco ha demostrado aumentar la sensibilidad a gemcitabina y cisplatino. “La combinación de quimioterapia e inhibidores de BCL2 podría mejorar la respuesta en pacientes con cáncer de vías biliares intrahepático”, aclara Vaquero.
Además, los autores subrayan que ZEB1 estaba presente en todos los fibroblastos analizados en las muestras de pacientes, lo cual refuerza su relevancia biológica. Sin embargo, enfatizan la necesidad de realizar una evaluación clínica más exhaustiva sobre ZEB1 y BCL2 en cohortes amplias de pacientes; esta información será fundamental para diseñar ensayos clínicos que integren la quimioterapia actual con venetoclax u otros moduladores del BCL2.
La investigación fue liderada por el laboratorio de Javier Vaquero en el CIC y contó con la colaboración de centros destacados en investigación hepática como Sorbonne Université, Hospital Saint-Antoine de París, Universidad Técnica de Múnich, Universidad de Rennes e Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) en Barcelona. Este proyecto recibió financiación por parte de la Agencia Estatal de Investigación, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, así como apoyo adicional por parte de fondos europeos FEDER y diversas instituciones relacionadas con la investigación oncológica.
Preguntas sobre la noticia
¿Qué es el cáncer de vías biliares intrahepático?
Es un tumor del hígado muy agresivo, de diagnóstico tardío y, en muchos casos, resistente al tratamiento. Se forma en las vías biliares, que transportan la bilis desde el hígado hasta el intestino.
¿Cuál es la principal causa de resistencia a la quimioterapia en este tipo de cáncer?
La resistencia se debe a los fibroblastos asociados al cáncer que actúan como un 'escudo', haciendo que la quimioterapia sea menos eficaz. Estos fibroblastos expresan una proteína llamada ZEB1 que confiere resistencia a los fármacos utilizados en el tratamiento.
¿Qué propone el estudio para mejorar el tratamiento?
El estudio sugiere una estrategia farmacológica que combina quimioterapia con venetoclax, un inhibidor del gen BCL2. Esto podría aumentar la sensibilidad de los tumores a los fármacos gemcitabina y cisplatino.
¿Cómo se realizó la investigación?
La investigación se llevó a cabo con 45 muestras de pacientes y utilizó análisis de datos de secuenciación de célula única y modelos celulares en dos y tres dimensiones para simular mejor el entorno tumoral.
¿Cuáles son las implicaciones clínicas de los hallazgos?
Aunque la proteína ZEB1 fue encontrada en todos los fibroblastos analizados, aún se requiere una evaluación clínica más exhaustiva para diseñar ensayos que combinen tratamientos actuales con venetoclax u otros moduladores de BCL2.
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